Bruland Home
List of publications
Scientific projects
Selected papers
Curriculum vitae
Latest news
Alpharadin
Osteosarcoma
In the media
Collaboration
Web links
Lectures
Symposia
Cultural projects
Various activites
Clips & photos
Vintage fishing tackle
File exchange

 

 
Professor Øyvind S. Bruland
 

Professor Øyvind S. Bruland

 

Skjelettmetastaser: Noen epidemiologiske og tumorbiologiske aspekter

Problemets omfang

I motsetning til primære former for benkreft, som utgjør under 1 % av kreftinsidensen, er skjelettmetastaser hyppig. Flere av våre vanligste kreftformer har metastaser til skjelettet som et dominerende klinisk problem(1,2). En vanlig angivelse er at drøyt 80 % av pasientene med skjelettmetastaser er fordelt på diagnosene cancer mammae, cancer prostatae, cancer pulm. I tillegg har pasienter med myelomatose, og også de med ca. renis og ca. thyreoidea store lidelser forbundet med at sykdommen angriper og ødelegger skjelettet. Kreftregisterets tall viser klart at vi i de kommende 10 år får en betydelig økning i antall nye krefttilfeller i Norge(3,4). Den tall messige økningen forventes å bli størst nettopp for lunge-, bryst- og prostatakreft. Dette skyldes i hovedsak at flere mennesker vil befinne seg i de eldre aldersgrupper, men også faktorer relatert til livsstil/levesett spiller inn. Dette er kreftformer der er man så langt ikke har lykkes i å utvikle nye kurative behandlingsstrategier. Behovet for lindrende behandling vil derfor bare øke i omfang. Det er særlig ved cancer mammae at vi har flere gode publiserte studier vedrørende skjelettmetastasenes opptreden, hyppighet, omfang og kliniske konsekvenser. I en studie av Coleman og Rubens, fant man at hos 587 pasienter som døde av brystkreft hadde 69 % røntgenologisk verifiserte skjelettmetastaser før dødstidspunkt, og 27 % hadde erkjente lever eller lungemetastaser(5). Denne cohort var blant 2240 pasienter som over en tiårsperiode systematisk ble fulgt opp, og hvor 681 (30 %) hadde fått tilbakefall etter en median oppfølging på 5 år. Til sammen 395 (58 %) hadde fjernmetastaser. Hos 184 av disse var den første metastatiske hendelse diagnostisert i skjelettet (47 % av alle med fjernmetastaser). Dette utgjør 24 % av alle med enten lokal -regional- eller fjernmetastaser og 8 % av den totale pasientpopulasjonen på 2240 pasienter. I denne studien påviste man en dramatisk forskjell i forventet overlevelse mellom de som hadde spredning til skjelett som sin første metastatiske hendelse i forhold til de som hadde levermetastaser. Det var ingen forskjell i disse to gruppene hva angår aldersfordeling, menstruasjonsstatus og postoperativt symptomfritt intervall. Median overlevelse for den første gruppen var 20 måneder sammenlignet med bare 3 måneder for de som debuterte med levermetastaser. Denne forskjell i tumorbiologi er også påvist i andre studier(6)

Figur - Osteolytisk metastase fra cancer mammae med patologisk fraktur av femur


Et annet særtrekk er at de brystkreft-pasientene som kun får diagnostisert skjelettmetastaser, ofte har denne metastaselokalisasjon som den eneste over lang tid, og at symptomatologi, morbiditet og behandlingsbehov domineres av bendestruksjon (se kap. 10 i dette heftet). Mye av det samme gjelder ved prostata cancer (se kap. 12), der en har beregnet en median survival fra diagnose av skjelettmetastaser til ca. 17 måneder(7). Hos pasienter med lungekreft derimot, er situasjonen en helt annen med en median levetid fra skjelettmetastaser er diagnostisert på kun 3-4 måneder(8). Dette legger naturligvis klare føringer for behandlingsindikasjoner og berettiget ressursbruk (se senere).


Problemets karakter

Som nevnt vil skjelettmetastaser i betydelig grad påvirke livskvalitet de siste måneder og år pasientene har igjen å leve. Skjelettmetastaser er den hyppigste årsak til smerter og den vanligste symptomgivende form for metastaser hos kreftpasienter. Bendestruksjonen fører til nedsatt bevegelighet, patologiske frakturer, truende tverrsnittslesjon, innklemming av større nerver - inklusive hjernenerver, hyperkalsemi og fortrengningsreaksjoner i benmarg med anemi, leukopeni og trombocytopeni. Ofte vil flere av disse symptomer og tegn være til stede samtidig. Den innbyrdes hyppighet mellom de ulike er i litteraturen anført som vist i tabellen her .

Tumorbiologi

Tumorcellene metastaserer nesten utelukkende hematogent til benvevet som ikke har noen lymfedrenasje eller tilførsel. Unntaksvis kan det også forekomme direkte innvekst i skjelettet fra primærtumor eller fra regionale- eller para-vertebrale glandelmetastaser, f.eks. i det retroperitoneale rom eller i mediastinum. Den anatomiske fordelingen av skjelettmetastaser er i hovedsak lokalisert til det axiale skjelett, særlig til området med ‹‹rød benmarg›› i columna, bekken, ribben og også ofte den proksimale delen av lange rørknokler. De sentrale og distale deler av det appendiculære skjelett angripes mye sjeldnere(1,9). Den anatomiske predileksjon for det axiale skjelett er en gammel erkjennelse, og forklaringen på dette spredningsmønster har opptatt flere av onkologiensog tumorbiologiens mest kjente personer som bl.a. Steven Paget og James Ewing. Særlig banebrytende var arbeidet til den da unge engelske kirurg dr. Paget. Basert på obduksjonsfunn hos unge kvinner som døde av brystkreft publiserte han et arbeide i The Lancet i 1889(10). Der hevdet han at den hyppige forekomsten nettopp til det axiale skjelett ikke var tilfeldig, men at dette måtte skyldes at ‹‹seeds are falling on soils of varying degree of fertility.›› Det at en evolusjonsbiologisk dimensjon ble trukket inn i forståelsen av metastasenes lokalisasjon og vekst var noe helt nytt.

I følge Paget var årsaken at de spredte kreftcellene hadde et vekstfortrinn i det lokale miljøet i bensubstansen, de jordsmonnet (soil) gjorde at de metastatiske cellene (seeds) kunne slå seg ned og evne å danne nye dattersvulster. På den tid var den alternative hypotese, knyttet til rene emodynamiske og sirkulatoriske forhold, den dominerende. Ewing har senere vært en av denne modellens mest kjente eksponenter(11). Senere ble det gjort flere studier som viste at det såkalte paravertebrale veneplexus med klaffeløse vener intercostalt, i bekkenet, epi- og paravertebralt, kunne medføre langsom og periodevis retrograd blodstrøm, som derved fremmet adhesjon av metastatiske celler. Dette ble bl.a. vist av Bateson i kadaverstudier(12,13). I biologien som i medisinen ellers er det som oftest ikke et enten eller, men et både og. Det må likevel sies at ‹‹seed & soil››-hypotesen har fått fornyet kraft i og med moderne tumorbiologiske og patofysiologiske studier(14) (se også kap. 2). Det er i hvert fall eksperimentelt gode holdepunkter for at tumorcellenes osteoklaststimulerende faktorer medfører at det sekundært blir økt benresorpsjon (fig. 1) som gir en lokal frigjøring av de i benvevet inneholdende faktorer, som igjen kan gi en parakrin vekststimulus av tumorcellen.

Ved skjelettmetastaser er det nå klart at det er den osteoklaststimulerte benresorpsjonen som dominerer, selv om noen av tumorcellenes produkter også kan gi en viss nedbryting av ben direkte, f.eks. via protolytiske enzymer eller indirekte via andre inflammatoriske celler. I hovedsak skjer osteolysen ved at tumorcellene skiller ut cytokiner og vekstfaktorer som lokalt stimulerer til økt osteoklastaktivitet(14).

Interaksjonen mellom tumorcellene, deres vekst og benvevets respons på osteoklastmediert benresorpsjon vil for de ulike cancerformer kunne gi til dels ganske forskjellige konsekvenser.(15) Ved f.eks. cancer renis og myelomatose (også cancer pulm, cancer thyreoidea, cancer cervices og corpus uteri) dominerer de rent osteolytiske lesjonene, der hele osteoblastresponsen som tilsvarer på osteoklastmediert benresorpsjon er utslått. Dette gir da en helt annen metastatisk fenotype enn det andre ytterpunktet - osteoblastiske/sklerotiske metastaser, hvor en betydelig metaplastisk nydannelse av ben dominerer. Dette er mest uttalt og hyppigst forekommende ved cancer prostata, men sees også ved cancer mammae. Dette får også betydning for hvorledes de ulike bildedannende diagnostiske metodene skal og bør anvendes (se kap. 3). Likeledes vil også hyppigheten av patologiske frakturer være mer uttalt der hvor det er rent lytiske lesjoner i vektbærende knokler (se kap. 6). Ved cancer prostata f.eks. kan det være en betydelig paraossøs bløtvevskomponent med metaplastisk nydannet ikke remodellert ben. Foreligger dette rundt multiple metastaser i columna, kan det debutere som et nerveinpingment syndrom eller medullakompresjon, selv om ikke selve virvellegemet og eller bueapparatet er kollapset eller destruert.

Erkjennelsen av at det nesten alltid er en ledsagende inflammatorisk komponent i og rundt en skjellettmetastase, har mange praktisk viktige, kliniske implikasjoner. Først og fremst er dette knyttet til smerteproblemet og den medikamentelle behandlingen, der både perifert og sentralt virkende analgetika skal benyttes sammen (se kap. 4). Likeledes i forståelsen av hvorfor en engangsfraksjon på 8 Gy hos et flertall av pasientene gir like god smertelindring som fraksjonert strålebehandling gitt over 2 uker. En av kroppens aller mest strålefølsomme cellepopulasjoner er lymfocytter spesielt og leukocytter generelt, nettopp de cellepopulasjoner som er med og bidrar til den lokale frigjøring av cytokiner som stimulerer perifere nerveender (se fig. 1 i kap. 5).


Referanser

1 . Stoll BA. Natural history, prognosis and staging of bone metastases. I: Bone metastases. Monitoring and treatment. New York: Raven Press, 1983:1-20.
2. Rubens RD, Fogelman I. Bone metastases. Diagnosis and treatment. Springer-Verlag 1991.
3. The Cancer Registry of Norway, Cancer in Norway 1996.
4. NoU. Omsorg og kunnskap - Norsk kreftplan 1997;20.
5. Coleman RE, Rubens RD. The clinical course of bone metastases from breast cancer. Br J Cancer 1987;55:61-69.
6. Cata SD, Stamm H, Almendral A, Ludwig H, et al. Predictive value of EGF receptor in breast cancer. Lancet 1988;2:1258-61.
7. Clain, A. Secondary malignant disease of bone. Br. J. Cancer 1965;19:15-24.
8. Muggia FM, and Chervu LR. Lung cancer: Diagnosis in metastatic sites. Semin. Oncol. 1974;1:217-28.
9. Galasko CS. The anatomy and pathways of skeletal metastases. Weiss L, Gilbert AH, red. Bone metastases. London: GK Hall, 1981;49-63.
10. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889; i: 571-3.
11. Ewing, J. Neoplastic disease. A treatise on tumors. 3rd ed. Sauders, Philadelphia (1928).
12. Batson OV. The function of the vertebral veins and their role in the spread of metastases. Ann Surg 1940;112:138-49.
13. Batson OV. The role of the vertebral veins in metastatic processes. Ann Intern Med 1942;16:38-45.
14. Mundy GR, Yoneda T. Bisphosphonates as Anticancer Drugs. N Engl J Med (ed.)1998;339:398-400.
15. Body JJ. Metastatic bone disease: Clinical and therapeutic aspects. Bone 1992;13:57-62.


 
[10681 visits]